壳聚糖基生物医用材料研究新进展

壳聚糖基生物医用材料研究新进展汪浩(杭州师范学院基础医学部，浙江杭州)摘要：介绍了近几年壳聚糖基功能材料在生物医用方面的最新进展。壳聚糖有良好的生物相容性和可降解性，可用作人工皮肤、药物缓释系统、防术后粘连材料、骨折内固定材料等。关键词：壳聚糖；生物医用；功能材料中图分类号：R318．08文献标识码：A文章编号：1007--2349(2006)04--0055—03壳聚糖是甲壳素的主要衍牛物，其制街简啦．来源li富，易被生物降解为无毒小分子化合物氨錾葡钓糖。闲此越来越受到人们的重视。壳聚糖‘j器’臼、组织、细胞具彳丁良好的qi物相容性。在动物组织中叮消化，导致生物f!：|我保护性蛋I'1如溶菌酶等水平的提高。同时．壳聚糖的酶降解速率也一叮以JtJN一乙酰基基团的结构及其取代度加以控制。以j：特征使壳聚糖及其衍生物在临床I：fJTfl：为，li物医川材料和医药控制释放材料。1防术后粘连材料在施行外科手术后，手术性粘连是一个普遍存往的问题．它甚至会使一个成功的手术归于失败。洲此．术后粘连足一个匾待解决的问题。}|前闻际L采用“短期如≠障”法防止术后粘连。即手术后在容易发生创伤面j|；Ii连的部位植入隔离材料．以防止组织或器官的粘连。材料多采用多糖类天然高分子化合物。利用壳聚糖能选择性抑制成纤维细胞生长，从而减少了胶原细胞来源。达到预防和减轻粘连的日的。曹宗顺等1用壳聚糖膜作为可降解防术后肠粘连膜。在门鼠脊柱两侧皮下不同部位植入。结果娃示：壳聚糖膜在小门鼠体内降解比较缓慢，植入20天后膜生物降解8．2％，包膜增厚．周嗣组织充血；植入40天后膜生物降解12．3％．前期炎症消火，包膜甓球形，周围组织恢复正常。膜植入初期．周围组织变化与肠线处差别不大，只是略充血，膜剧围有包膜生成。lo天后膜周嗣充血明显。出现炎症反应。而植入肠线处变化不大。30天后包膜周围充血减轻，至40天炎症消失。周围组织恢复正常。fll此可见，与肠线相比。壳聚糖膜的生物相容性稍差。这一差异叮能与残余蛋白质含量、残留醋酸、纯化程度及消毒不够完全等因素有关．而非壳聚糖材料本身所致。壳聚糖具有止血、生物屏障作用，能抑制成纤维细胞生长、促进上皮细胞和血管内皮细胞生长．能促进肌腱本身的内源性愈合过程，从而在不影响肌腱正常愈合的情况下有效地防止肌腱粘连，是临床J二预防肌腱粘连较为理想的物质。侯春林等卫～u将壳聚糖凝胶溶液用于预防肌腱粘连。用新西兰白兔后肢的第二、互中趾供实验，实验结果表明壳聚糖凝胶溶液具有：①抑制成纤维细胞的生物活性，促进内皮细胞增殖作川。壳聚糖凝胶植入3周后粘连很轻。肌腱。j腱鞘深浅肌腱问似有一层粘性液体膜．腱表面存在肉芽样组织附着，损伤的肌腱形态基本正常．但色泽没有正常的光滑鲜亮，粘连等级大都侄1级．少数为II级。6周后粘连较3周时为重，肌腱间有丝状或带状粘连，{：l_i粘连均较疏松，闪纤维长允许肌腱在鞘内彳r一定距离的滑动．腱周的粘连膜已?肖失．肌腱的形态正常，色泽亦11，。粘连等级多数在11级，少数为1v级和1级。从而说『刭壳聚糖能预防肌腱粘连．并从细胞水平得到证实。实验-I，治疗组纤维功能处于静止状态，而对照组成纤维细胞功能活跃。②止血作用。I乜镜观察到壳聚糖分子能直接将红细胞连接在一起达到凝血效果。③生物屏障作用。壳聚糖作为高分子生物材料．2％壳聚糖溶液在腱鞘内可粘连于肌腱周围，并和腱鞘与肌腱之间形成一层液体膜。该膜不同于机械假膜．它彳f吸水。陀．能够通过营养物质，而n可停留足够长的时间后方被降解吸收。赵瑛等二采用溶液浇注法制备壳聚糖／I"J胶防术后粘连』￡混膜．扫描电镜发现共混膜没有发生明显的卡||分离．随着明胶含量的增加．共混膜的断裂伸长率、吸水率和降解速率提高．『斫抗张强度略有下降。共混膜湿态下的山±大抗张强度为17．3MPa．最大断裂仲长率为99％，最大吸水率为123％．动物试验表l!l】共混膜能抑制成纤细胞的生长，媳私较好的防粘连作用。实验表明。通过壳聚糖与明胶共混达剑r两者生理功能协同及理化性能改善的效果，能满足防术后粘连的实际应用需要。国内外也有一些壳聚糖术后防粘连产品专利的报道，林宏云等“制备了一种含碳纤维的壳聚糖复合膜用于硬脑膜、腹壁、胸壁及防术后组织粘连。经动物实验证实，此复合膜有一定的抗凝血作川，不破坏血液，有良好的生物相容性，膜中的壳聚糖在6个月内被分解吸收，残存的惰性碳纤维残留在新￡扛的膜组织rfI．1修补膜对周围组织有良好的防粘连作用。黄烧源等?制备r一种壳聚糖海绵，主要成分为明胶、壳聚糖、盐酸、氢氧化钠、甲醛、蒸馏水，其吸水性强，不溶于水，绝小粘连伤口，揭除时也小使伤口破裂。能加快肉芽组织生长，促进伤¨愈合，使伤口结痂易脱落，对于内脏及外伤止血，有很好的疗效。瑞典阿斯特拉公司也于1995年申请了一种抗粘连荆的々利8，其主要成分为壳聚糖和固定于其并选自肝素、硫酸肝素和硫酸葡聚糖的多糖，用于防止或减少伤口愈合IfI受损组织与相邻或周围组织不必要的粘连。Hansson等曲一 l阶1肯了，一项“Anti—adhesion agent”专利，其主要成分为壳聚精及周定于其的肝磷脂、右旋糖酐磷酸酯等。Roby等[10]申请 r一项“chitosan／alglnate anti—adhesion barrier”专利，其主要成分为壳聚糖和褐藻酸酯。2人工皮肤和伤口敷料壳聚糖和甲壳素是制造人造皮肤u12的理想材料，以壳聚云南中医中药杂志2006年第27卷第4期糖为主要原料制备的人造皮肤质地柔软、舒适，与创面的贴合性能好，既透气、又吸水，不仅有抑菌消炎作用，而且具有抑制疼痛、止血和促进伤口愈合的功能。随着患者创伤的愈合与自身皮肤的生长，壳聚糖人造皮肤能自行溶解并被机体吸收，不但不会留下碎屑而延缓伤口的愈合，相反还会促进皮肤再生。壳聚糖人造皮肤的使用免除了常规揭除时流血多及减轻了病人的痛苦，对治疗高热创伤特别有效。目前在国内外都已分别有了壳聚糖人造皮肤临床应用的报道：其中龙尼卡公司最早发现甲壳素具有与纤维素相似的性质，他们用湿法纺丝法，将甲壳素纺成纤维，再制成无纺布状的人造皮肤。这种皮肤具有良好的成膜性、透气性和生物相容性，并且还具有吸收伤口渗液、减缓疼痛的效果[1“。国内研制成的壳聚糖人造皮肤[”]经23家综合性医院试用，总结756例疗效观察结果得出结论：壳聚糖人造皮肤不致敏、无吸收中毒及占位排斥现象，对上皮生长有利；透气透湿性能高于其他生物性烧伤敷料(异种猪皮、异体人皮等)；是很好的伤口敷料。吴清基等。II]经多年的试验表明，壳聚糖医用敷料对烧伤、烫伤、切割伤、皮肤溃疡等有很好的治疗效果，值得进一步推广应用。3药物缓释载体壳聚糖或甲壳素膜无毒，可内服而无任何副作用，以其制成的壳聚糖基凝胶膜可允许分子量较低的药物分子通道．故而可作为理想的药物缓释材料。将壳聚糖或其衍生物制成凝胶，药物被包埋在其中，它们被植入体内后呈蚀解式缓解，即表面高分子材料吸水膨胀形成凝胶，使水分不能很快进入内部溶解药物，只有当水分能进入内部后，药物才能慢慢溶出直至药物释放完全为止。例如：壳聚糖具有独特的聚阳离子特性，可以与海藻酸钠(聚阴离子)通过静电相互作用，在海藻酸钠微囊表面复合一层聚电解质半透膜，从而提高微囊的稳定性和载药量，并可调节药物释放速度。卢风琦等H列研究发现，微囊中壳聚糖含量越多，其对海藻酸钠的缓释作用越强，而且pill．4的缓冲液缓释作用明显大于pH7．2的缓冲液，此研究结果可用于对胃刺激性大的药物的剂型设计。舒晓正等LJ胡用乳化法制备了粒径小于200um可注射用壳聚糖一海藻酸钠微囊，其表面复合的牛血清蛋白持续释放时间从几小时延长到半个月以上。此外，以壳聚糖和羧甲基纤维素钠为主要辅料，采用复凝法和乳液分离法相结合的工艺，可以制备水溶性药物头孢氨苄的缓释微囊[1…。以壳聚糖和合成高分子为原料，可以制成敏感性水凝胶。它是一种亲水性强但不溶于水的高分子交联网络(Semi—IPN)，具有感知环境(如pH、离子强度、温度、光场、电场等)细微变化的能力，并通过体积的溶胀和收缩来响应这些来自外界的刺激，同时水凝胶吸水后还具有生物材料“软而湿”的形态。Semi—IPN内的次价键(如静电相互作用、氢键等)可以随环境可逆的生成和断裂，从而导致Semi—IPN的溶胀体积发生不连续变化。李文俊等[18]以壳聚糖及聚丙烯酸(PAA)为原料，制成了一种以聚电解质CS／PAA为基础的Semi—IPN水凝胶膜。实验证明，该水凝胶不仅对pH值变化非常敏感，而且对离子也显示出特殊的刺激响应性，这些特征为其在医药释放体系等方面的应用提供了可能。4骨折内固定材料前面所述的几种应用中，壳聚糖都是作为一维或二维功能材料的形式出现。最近，胡巧玲争”～列开发了原位沉析法制备壳聚糖基棒状三维材料，其制备过程如下：以壳聚糖凝胶膜作为模板，将壳聚糖稀醋酸溶液与凝固液(Na()H溶液)隔离，此模板具有半透性，不允许壳聚糖分子通过，只允许Na+、Ac一、OH-、l_r等小分子透过，由于模板内外溶质含量不同，当模板外NaOH溶液的浓度高于模板内溶质的总浓度时，产生渗透压差，导致凝固液中的OH向模板内扩散，当OH一到达模板内表面时，遇到了质子化的壳聚糖分子，发生中和反应，质子化的壳聚糖去质子后便沉析出来形成新的一层凝胶膜，沉淀在模板内表面。与此同时(壳聚糖溶液中的Ac一透过模板向膜外的Na()I--I凝固液扩散，随着双扩散的进行，凝胶层内侧溶液中质子化的壳聚糖分子又与外侧扩散进来的()H一发生中和反应，沉淀在凝胶层内表面，又形成新的凝胶层。凝胶层为同心层状，层层叠加形成了三维层状壳聚糖凝胶棒。在干燥过程中，随水分的蒸发，凝胶棒的体积不断收缩，使凝胶层与层之间变得更加致密，最终形成淡黄色透明的壳聚糖棒材。这种方法得到的壳聚糖棒材其弯曲强度为92．4MPa，弯曲模量4．1GPa，远大于松质骨弯曲强度要求，接近于皮质骨弯曲强度要求。通过与羟基磷灰石复合可进一步提高棒材的强度，有望成为骨折内固定材料。5结语自然界每年生物合成得甲壳素的数十亿吨，是仅次于纤维素的第二大类天然高分子，上述提到的壳聚糖基功能材料一旦实现产业化，则产品附加值高，经济前景广阔，有利于充分利用海洋资源，促进可持续发展。参考文献：[1]曹宗顺，卢风琦．药用壳聚糖生物降解膜的研制[J]．中国医药工业杂志，1996，27(1)：14．[2]nt+根茂．侯春林．几丁糖预防兔屈肌粘连的实验研究[J]．中华手外科杂志，1994，10(1)：51．[3]叶根茂，侯春林．几丁糖预防兔膝关节粘连的实验研究[J]．第二军医大学学报。1994，15(3)：241．[4]盛志建．侯春林．几丁糖预防肠粘连的实验研究[J]．上海生物医学_【程．1993，3：6～7．[5]赵瑛，胡巧玲，方征平等．壳聚糖／明胶防术后黏连膜的制备和表征[J]．浙江大学学报(工学版)．2004，38：121．[6]林宏云，王海林，张诗虎．等．含碳纤维的壳聚糖复合膜及其制备工艺[P]．申请号：．3．[7]nt‘晓健，吕宏，李家顺，等．体内自降解防硬膜外粘连及其复合药物缓释生物膜[P]．申请号：0．0．[8]阿斯特拉公司．抗粘连剂[P]．国际申请：PCI",SE95／00．7．13，中国申请号：．6． r9]HanssonHA，OhanasonRG，Imrm(IAnti—adhesion agent，ApplicationNumber：W01995SE3，PriorityNumber(s)：SEl．[103RobyM，JiangY．Chitosan／alginate anti—adhesion barfer，ApplicationNumber：USl．PriorityNumber(S)：USl．2006年第27卷第4期云南中医中药杂志57

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